Blog

Nejvlivnější Heterocykly na světě

Nejvlivnější Heterocykly na světě

Heterocyklické sloučeniny

Heterocyklická sloučenina, také známá jako kruhová struktura, je v podstatě sloučenina, která obsahuje atomy dvou odlišných prvků jako členů svých kruhů / kruhů. Heterocyklické sloučeniny pravděpodobně představují nejrůznější a nejvýznamnější počet rodin organických sloučenin.

Bez ohledu na funkčnost a strukturu může být každá karbocyklická sloučenina převedena na různé heterocyklické analogy pouze nahrazením jednoho nebo více atomů uhlíku v kruhu jiným prvkem. Jako výsledek, heterocykly nabízejí platformu pro výměnu výzkumu v různých oblastech zahrnujících, ale bez omezení, farmaceutickou, léčivou, analytickou a organickou chemii heterocyklických sloučenin.

Mezi hlavní příklady heterocyklických sloučenin patří většina léčiv, nukleové kyseliny, většina syntetických a přírodních barviv a většina biomasy, jako je celulóza a příbuzné materiály.

Klasifikace

I když heterocyklické sloučeniny mohou být organické nebo anorganické sloučeniny, většina z nich má alespoň jeden uhlík. Tyto sloučeniny lze klasifikovat podle jejich elektronické struktury. Nasycené heterocyklické sloučeniny se chovají stejným způsobem jako acyklické deriváty. V důsledku toho jsou tetrahydrofuran a piperidin běžnými ethery a aminy s modifikovanými sterickými profily.

Studie heterocyklické chemie se proto zaměřuje především na nenasycené deriváty a aplikace zahrnují neomezené pět i šestičlenné kruhy. To zahrnuje furan, pyrrol, thiofen a pyridin. Další velká skupina heterocyklických sloučenin je fúzována na benzenové kruhy, které pro furan, pyrrol, thiofen a pyridin jsou benzofuran, indol, benzothiofen a chinolin. Pokud jsou dva benzenové kruhy taveny, vede to k jiné velké skupině sloučenin, které jsou dibenzofuran, karbazol, dibenzothiofen a aridin. Nenasycené kruhy lze klasifikovat na základě účasti heteroatomu v systému pi, konjugovaném systému.

Příprava a reakce

3-členné kroužky

Heterocyklické sloučeniny s třemi atomy v kruhu jsou mnohem reaktivnější z kruhového kmene. Heterocykly obsahující jeden heteroatom jsou obecně stabilní. Ty, které obsahují dva heteroatomy, se vyskytují obecně jako reaktivní meziprodukty.

Oxirany, také známé jako epoxidy, jsou nejběžnějšími 3-člennými heterocykly. Oxirany se připravují reakcí perkyselin s alkeny s dobrou stereospecificitou. Oxirany jsou mnohem reaktivnější než nenasycené ethery zdvořile vysokého úhlu 3-členného kruhu. Dodatečné reakce, které probíhají nukleofilním a elektrofilním otevřením kruhu, jsou nejobecnější třídou reakcí.

Reakce tohoto druhu se podílí na farmakologickém účinku dusíkatých yperit, který byl jedním z prvních vyvinutých protinádorových léků. Uzavření intramolekulárního kruhu jako v případě protirakovinného činidla tvoří mechlorethamin meziprodukt aziridiového iontu. Vznikající biologicky aktivní látka napadá proliferující buňky včetně rakovinných buněk prostřednictvím inhibice jejich replikace DNA. Dusičnové hořčice byly také použity jako protirakovinné látky.

Komerčně aziridin a oxiran jsou esenciální objemové průmyslové chemikálie. Při výrobě oxiranu v masivním měřítku reaguje ethylen přímo s kyslíkem. Chemická reakce, která je nejcharakterističtější z těchto 3-členných kruhů, spočívá v tom, že jsou náchylné k útoku nukleofilních činidel k otevření kruhu, jak je uvedeno níže:

Nejběžnější tříčlenná heterocyklické sloučeniny s jedním heteroatomem zahrnují:

Nasycený Nenasycené
Thiiran (episulfidy) Thiirene
Fosfiran Fosfiren
Epoxidy (oxiran, ethylenoxid) Oxirene
Aziridin Azirin
Borirane Borirene

Mezi nejběžnější tříčlenné heterocyklické sloučeniny s dvěma heteroatomy patří Diaziridin jako nasycený derivát a Diazirin jako nenasycený derivát stejně jako Dioxiran a Oxaziridin.

Čtyři členové prsteny

Různé způsoby přípravy heterocyklických kruhů s 4 člennými kruhy jsou znázorněny na následujícím obrázku. Způsob reakce aminu, thiolu nebo 3-halogenu s bází je typicky účinný, ale s průměrnými výtěžky. Dimerizace a eliminaci jsou typické vedlejší reakce. V reakci mohou soutěžit i jiné funkce.

V prvním příkladu cyklizace na oxiran vždy konkuruje tvorbě thietanu, avšak vyšší nukleofilnost převládá, zvláště když používáme slabou bázi.

Ve druhém příkladu je možné vytvořit jak azetidin, tak aziridin, ale pouze to je vidět. Příklad číslo čtyři ukazuje, že tento přístup k tvorbě azetidinu funguje dobře, pokud není konkurence.

Ve třetím příkladu tuhá konfigurace substrátu podporuje tvorbu oxetanu a zabraňuje cyklizaci oxiranu. V příkladech 5 a 6 jsou fotocyklizace Paterno-Buchi obzvláště vhodné pro tvorbu oxetanu.

Způsoby přípravy heterocyklů s kruhy 4-členných kruhů

Reakce

Reakce členu 4 heterocyklické sloučeniny také projevují vliv kruhu. Následující diagram ukazuje některé příklady. Kyselá katalýza je typickým rysem různých reakcí otevírajících kruhy, které jsou ukázány v příkladech 1,2 a 3a. Při reakci 2 thietanu se síra podrobí elektrofilní chloraci, která vede k tvorbě chlorsulfonového meziproduktu a nahrazení chloridových iontů otevírajících kruh. Při reakci 3b se také zdá, že silné nukleofily otvírají napěněný ether. Beta-laktonové štěpné reakce se mohou objevit buď kyselinou katalyzovanou výměnou acylů, jak je vidět u 4a. To může také probíhat rušením alkyl-O nukleofily, jako je 4b.

Příkladné číslo 6 ukazuje zajímavý fenomén intramolekulárního přeskupení orthoesteru. Reakce 6 ukazuje štěpení beta-laktamu penicilinu G, což vysvětluje zvýšenou acylační reakci kondenzovaného kruhového systému.

Příklady reakcí 4-členných heterocyklických sloučenin

Nejužitečnější heterocyklické sloučeniny s 4-člennými kroužky jsou dvě série antibiotik, cefalosporiny a peniciliny. Tyto dvě série obsahují azetidinonový kruh, který je také znám jako beta-laktamový kruh.
Mnoho oxetanů se vyšetřuje jako antivirové, protirakovinné, protizánětlivé a protiplesňové látky. Oxetanony, na druhé straně, se většinou používají v zemědělství jako baktericidy, fungicidy a herbicidy a při výrobě polymerů.
Rodičovský thietan byl nalezen v břidlicovém oleji, zatímco jeho odoriferní deriváty fungují jako vůně markerů pro evropské talíře, fretky a norky. Tietyany se aplikují jako fungicidy a baktericidy v barvách, jako inhibitory koroze k železo a při výrobě polymerů.

Čtyřčlenné kruhové sloučeniny s jedním heteroatomem

Heteroatom Nasycený Nenasycený

Heteroatom Nasycený Nenasycené
Síra Thietane Azete
Kyslík Oxetan Oxete
generátory dusíku Azetidin Azete

Čtyřčlenné kruhy sloučeniny se dvěma heteroatomy

Heteroatom Nasycený Nenasycené
Síra Dithietan Dithiete
Kyslík Dioxetan Dioxet
generátory dusíku Diazetidin Diazete

5-členné kroužky s jedním heteroatomem

Tiofen, furan a pyrrol jsou mateřské aromatické sloučeniny heterocyklických kruhů s 5 člennými kruhy. Zde jsou jejich struktury:

Nasycené deriváty thiofenu, furanu a pyrrolu jsou tiofan, tetrahydrofuran a pyrrolidin. Bicyklické sloučeniny tvořené thiofenovým, furanovým nebo pyrrolovým kruhem fúzovaným k benzenovému kruhu jsou známé jako benzothiofen, benzofuran, isoindol (nebo indol).
Dusíkový heterocyklový pyrrol se obvykle vyskytuje v kostním oleji, který je tvořen rozkladem proteinů silným zahřátím. Pyrolové kruhy se nacházejí v aminokyselinách, jako je hydroxyprolin a prolin, které jsou složkami různých proteinů přítomných ve vysokých koncentracích v strukturálních proteinech vazů, šlach, kůže a kostí a kolagenu.
Pyrrolové deriváty se nacházejí v alkaloidech. Nikotin je nejvíce známý pyrrol, který obsahuje alkaloid. Hemoglobin, myoglobin, vitamín B12 a chlorofyly jsou vytvořeny spojením čtyř pyrolových jednotek ve velkém kruhovém systému nazývaném porfyrin, jako je chlorofyl B ukázaný níže.

Žlučové pigmenty jsou tvořeny rozkladem porfyrinového kruhu a mají řetězec pyrrolových kruhů 4.
Příprava xNUMX-členných heterocyklických kruhů
Průmyslová výroba furanu probíhá způsobem znázorněným níže, cestou aldehydu, furfuralu, který je tvořen pentózou, která obsahuje suroviny, jako jsou kukuřičné kukuřičné výrobky. Podobné přípravky thiofenu a pyrrolu jsou uvedeny v druhém řádku rovnic.
Třetí řádek rovnice jedna demonstruje obecnou přípravu substituovaných thiofenů, pyrrolů, furanů z 1,4-dikarbonylových sloučenin. Byla zahájena řada dalších reakcí vedoucích k tvorbě substituovaných heterocyklů tohoto typu. Dvě z těchto postupů byly prokázány ve druhé a třetí reakci. Furan se redukuje hydrogenací katalyzovanou palladiem na tetrahydrofuran. Tento cyklický ether je cenné rozpouštědlo, které může být nejen převedeno na 4-halogenalkylsulfonáty, ale také na 1,4-dihalogenobutyny, které mohou být použity k přípravě thiolanu a pyrrolidinu.

Pětičlenné kruhy sloučeniny s jedním heteroatomem

Heteroatom Nenasycené Nasycený
antimon Stibole Stibolane
arzén Arsole Arsolane
vizmut Bismole Bismolan
Bor Borole Borolane
generátory dusíku Pyrrole Pyrrolidin
Kyslík furan Tetrahydrofuran

5-členné kroužky s 2 heteroatomy

Pětičlenné kruhové sloučeniny obsahující heteroatomy 2 a alespoň jeden z heteroatomů je dusík, jsou známé jako azoly. Izothiazoly a thiazoly mají v kruhu atom dusíku a síry. Sloučeniny se dvěma atomy síry jsou známé jako dithiolany.

Heteroatom Nenasycené (a částečně nenasycené) Nasycený
generátory dusíku

/dusík

Pyrazol (Pyrazolin)

Imidazol (Imidazolin)

Pyrazolidin

Imidazolidin

Dusík / kyslík Isoxazol

Oxazolin (oxazol)

Isoxazolidin

oxazolidin

Dusík / síra Isothiazol

Thiazolin (thiazol)

Isothiazolidin

Thiazolidin

Kyslík / kyslík Dioxolan
Síra / síra Dithiolan

Některé pyrazoly se vyskytují přirozeně. Sloučeniny této třídy se připravují reakcí 1,3-diketonů s hydraziny. Většina syntetických pyrazolových sloučenin se používá jako léčivo a barviva. Zahrnují analgetický aminopyrin redukující horečku, fenybutazon používaný při léčbě artritidy, barvivo z vláken a žlutý potravinový tartrazin a většina barviv používaných v barevné fotografii jako senzibilizační činidla.

5-členné kroužky s 3 heteroatomy

Existuje také velká skupina pětičlenných kruhových sloučenin s alespoň heteroatomy 3. Jedním příkladem takových sloučenin jsou dithiazoly, které obsahují atom dusíku a dvě síry.

6-členné kroužky s heteroatomem 1

Nomenklatura použitá v monocyklických dusíkatých sloučeninách s kruhem 6-členných kruhů je uvedena níže. Polohy na kruhu pro pyridin jsou ukázány, arabské číslice jsou více upřednostňovány než řecké písmena, i když oba systémy jsou používány. Pyridony jsou aromatické sloučeniny zdvořilé z příspěvků k rezonančnímu hybridu z nabitých rezonančních forem, jak bylo prokázáno u 4-pyridonu.

Dvě hlavní koenzymy, které se podílejí na různých klíčových metabolických reakcích v buňkách, jsou NAD (také známé jako koenzym 1) a NADP (také známé jako koenyme II) pocházející z nikotinamidu.
Většina alkaloidů obsahuje piperidinovou nebo pyridinovou kruhovou strukturu, mezi nimi piperin (představuje jeden z ostrých ochucovacích obsahů černého a bílého pepře) a nikotinu. Jejich struktury jsou uvedeny níže.

Pyridin, který byl jednou extrahován z černouhelného dehtu, ale který se nyní připravuje katalyticky z amoniaku a tetrahydrofurfurylalkoholu, je klíčový meziprodukt a rozpouštědlo použité k výrobě dalších sloučenin. Vinylpyridiny jsou zásadní monomerní stavební kameny z plastických hmot a plně nasycený piperidin, pyridin se používají jako chemická surovina a zpracování pryže.

Farmaceuticky užitečné pyridiny

Farmaceuticky použitelné pyridiny zahrnují hydrazid kyseliny isonikotinové (tuberkulostat izoniazid), lék proti viru anti-AIDS známý jako nevirapin, nikorandil-avasodilátor používaný k řízení anginy pectoris, fenazopyridin-analgetikum močového traktu, stejně jako protizánětlivé léky sulfa. Diflufenican, klopyralid, paraquat a diquat jsou oblíbené pyridinové deriváty, které se používají jako herbicidy.

6-členné kroužky s 2 nebo více heteroatomy

3 monocyklické šestičlenné heterocyklické kruhy s heteroatomy dusíku 2 (diaziny) jsou očíslovány a pojmenovány následujícím způsobem.

Hydrazid kyseliny maleinové je pyridazinový derivát používaný jako herbicid. Některé pyraziny, jako kyselina aspergilová, se vyskytují přirozeně. Zde jsou struktury výše uvedených sloučenin:

Pyrazinový kruh je složkou různých polycyklických sloučenin s průmyslovým a biologickým významem. Důležitými členy rodiny pyrazinu jsou fenaziny, alloxaziny a pteridiny. Farmakologicky a biologicky jsou nejdůležitějšími diazynami pyrimidiny. Cytosin, thymin a uracil jsou 3 nukleotidových bází 5, které tvoří genetický kód v RNA a DNA. Níže jsou jejich struktury:

Vitamin thiamin má pyrimidinový kruh a kromě syntetických barbiturátů včetně amobarbitalu jsou běžně užívané léky. Morfolin (výchozí tetrahydro-1,4-oxazin) se vyrábí ve velkém měřítku pro použití jako fungicid, inhibitor koroze a rozpouštědlo. Morfolinový kruh se také nachází v sedativně-hypnotickém léku trimetozin a některé fungicidy jako fenpropimorph a tridemorph. Zde je strukturní vzorec pro morfolin:

7-členné kroužky

Vzhledem k tomu, že velikost kruhu se zvyšuje, značně se zvyšuje rozmanitost sloučenin, které mohou být získány změnou polohy, typu a počtu heteroatomů. Nicméně, chemie heterocyklů s 7-člennými kruhy nebo více je méně vyvinutá než chemická skupina 6 a 5-členných kruhových heterocyklických sloučenin.
Oxepinové a azepinové kruhy jsou rozhodujícími složkami různých přirozeně se vyskytujících metabolických produktů mořských organismů a alkaloidů. Azepinový derivát známý jako kaprolaktam je komerčně vyráběn ve velkém množství pro použití při výrobě nylonu-6 jako meziproduktu a při výrobě syntetické kůže, povlaků a filmů.
7-členné heterocyklické sloučeniny s dvěma nebo jedním atomem dusíku v jejich kruhu jsou strukturní jednotky široce používaných psychofarmak Prakapin (tricyklický antidepresivum) a trankilizační diazepam, známý také jako valium.

8-členné kroužky

Příklady heterocyklických sloučenin v této třídě zahrnují azokan, oxokan a thiokan s atomy dusíku, kyslíku a síry, které jsou příslušnými heteroatomy. Jejich příslušnými nenasycenými deriváty jsou azocin, oxocin a thiocin.

9-členné kroužky

Příklady heterocyklických sloučenin v této třídě zahrnují azonan, oxonan a thionan, přičemž příslušnými heteroatomy jsou dusík, kyslík a síra. Jejich příslušnými nenasycenými deriváty jsou azonin, oxonin a thionin.

Použití heterocyklických sloučenin

Heterocykly jsou užitečné v několika oblastech věd o živé přírodě a technologii. Jak jsme již viděli v naší diskusi, mnoho léků jsou heterocyklické sloučeniny.

Reference

IUPAC Gold Book, heterocyklické sloučeniny. Odkaz:

WH Powell: Revize rozšířeného systému nomenklatury Hantzsch-Widman pro heteromonocykly, v: Pure Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridiny der Thiophenreihe), v: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur Nomenclatur der Verbindungen, Welche Stickstoffkerne enthalten, v: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;